Fattori di rischio
La malattia di Graves e la sua conseguente eventuale oftalmopatia è una patologia multifattoriale.
Sono stati effettuati numerosi studi sull’eventuale correlazione della patologia con il riscontro di particolari segregazioni e/o polimorfismi genetici; è stata trovata una correlazione in un’elevata percentuale di soggetti affetti con i geni HLA-DR3 e HLA-B8 soprattutto nei caucasici, con HLA-DRw6 negli americani di colore, HLA-Bw46 nei cinesi e HLA-B35 nei giapponesi e negli europei, ma soprattutto è stata evidenziata una alterazione nei prodotti codificati dal gene HLA-D con la conseguente alterazione del complesso di istocompatibilità maggiore di seconda classe (MHC-II) espressi nelle cellule presentanti l’antigene (APC-cells). Tale anomalia è stata evidenziata sia nei tirociti umani che nei fibroblasti orbitari e determina una non corretta presentazione dell’antigene ad opera delle APC-Cells al linfocita CD4 che regola un po’ tutta la risposta immune contro l’antigene in questione. La disregolazione immunitaria crea probabilmente la selezione di cloni linfocitari particolari che iniziano e alimentano una reazione autoimmunitaria nei confronti di nuovi epitoti antigenici venutisi a generare nelle molecole suddette. Inoltre le molecole MCH-II sono fondamentali per eliminare correttamente i cloni linfocitari autoimmunitari e quindi un’alterazione di tali molecole potrebbe giustificare la selezione di un clone autoimmunitario linfocitario che potrebbe favorire la comparsa di una patologia immunitaria come la malattia di Graves.
La semplice correlazione genetica non soddisfa però tutti i criteri eziologici per cui si può concludere che sussistono altri fattori, anche ambientali, che possono aumentare il rischio dello sviluppo della malattia.
Tra questi età e sesso, infatti sembra che la oftalmopatia di Graves, soprattutto le forme più severe, è più frequente negli uomini rispetto alle donne anche se il motivo di questa prevalenza, se si eccettua il fatto che c’è una maggior percentuale di uomini fumatori rispetto alle donne, non è ancora noto.
Si sono evidenziate, inoltre, due fasce di età di maggior prevalenza che si aggirano per le donne tra i 40 e i 44 anni e tra i 60 e i 64 anni mentre per gli uomini tra i 45 e i 49 e tra i 65 e i 69 anni.
Tra i fattori ambientali più importanti si deve riscontrare il fumo.
E’ stato ormai accertato da numerosi studi che il fumo di sigaretta incrementa il rischio di sviluppare oftalmopatia nei soggetti con malattia di Graves. In più i soggetti fumatori tendono ad un peggior andamento dell’oftalmopatia con una maggiore frequenza verso forme più gravi e poco responsive alle terapie rispetto ai non fumatori.
In un recente studio su 253 pazienti PfeilSchifter e Ziegler hanno calcolato che i soggetti fumatori hanno un rischio di 1.3 volte maggiore ai non fumatori di sviluppare un’oftalmopatia clinicamente evidente, di 2.6 volte a sviluppare proptosi e 3.1 volte a sviluppare diplopia. Interessante è il fatto che tale rischio è associato ai soggetti che nel momento della diagnosi dell’oftalmopatia sono ancora fumatori piuttosto che agli ex-fumatori. La severità dell’oftalmopatia, inoltre, non sembra essere correlata alla dose di sigarette al giorno.
Il fumo tende anche a rendere meno efficace la radioterapia orbitaria e/o l’uso di alte dosi di glucocorticoidi sistemici, tecniche usate come terapie dell’oftalmopatia come vedremo meglio più avanti; i soggetti fumatori che rispondevano a tali terapie si aggira appena al 68% mentre i non fumatori che rispondevano raggiungevano anche il 94%.
Fumare tende anche a far aumentare il volume tiroideo e favorire la comparsa del gozzo, probabilmente per l’azione del tiocianato inalato col fumo che è una potente e ben nota sostanza gozzigena. Il fumo tende anche a far aumentare il titolo di anticorpi anti-tireoglobulina probabilmente per la elevata stimolazione dei recettori acetilcolinici e l’elevata somiglianza tra la tireoglobulina e l’acetilcolinesterasi, abbondante nelle giunzione neuromuscolari anche dei muscoli extraoculari.
Il modo con cui il fumo tende a far peggiorare l’oftalmopatia non è perfettamente noto.
Sicuramente vi è un effetto irritante diretto, tuttavia si evidenzia anche un ruolo sul microcircolo oculare, in quanto il fumo crea una sorta di ipossia nel tessuto orbitario che lo induce a rilasciare delle sostanze dette citochine che, con un’azione autocrina e paracrina, possono contribuire al progredire degli eventi fisiopatologici che descriveremo più in dettaglio più avanti.
Per ultimo, ma non per importanza, vi è lo stato di funzionalità tiroidea nei soggetti col morbo di Graves.
Se è, infatti, ormai accertato che l’ipertiroidismo in tale malattia è legato ad un peggioramento dell’oftalmopatia anche l’ipotiroidismo, ad esempio post trattamento dell’ipertiroidismo, può comunque peggiorare la situazione oculare. Anche in questo caso il motivo non è perfettamente noto, ma si presume che in fase di ipotiroidismo si produce una quantità maggiore di TSH per cui gli anticorpi diretti contro questa sostanza e contro il suo recettore aumentano incrementando il quadro clinico.
Occorre sottolineare come terapie di tipo ablativo della tiroide in fase di ipertiroidismo potrebbero migliorare la patologia non soltanto perché riduce i livelli di ormoni tiroidei e di TSH ma anche perché si riduce il tessuto tiroideo attaccabile dagli autoanticorpi e l’espressione delle molecole MHC-II citate in precedenza da parte dei tirociti alterati.
La conclusione di quanto detto è piuttosto logica e consiste nel mantenere quanto prima e quanto più a lungo possibile l’eutiroidismo, smettendo di fumare, con terapia farmacologia o chirurgica antitiroidea in fase di ipertiroidismo, somministrando L-tiroxina in caso di ipotiroidismo fino all’eutiroidismo e con altre tecniche che vedremo più in dettaglio quando ci occuperemo del trattamento di tale patologia.

Dott. Carmelo Arezzo, Endocrinologiaoggi.

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